Capítulo 5
Una pastilla más fácil de tragar
Ni el sueño de alargar la vida humana empezó a principios del siglo XXI ni el de volar, a principios del XX. Nada empieza con la ciencia, pero todo empieza con historias.
Desde Gilgamesh, el rey sumerio, del que se dice que reinó en Uruk durante 126 años, hasta Matusalén, el patriarca del Antiguo Testamento, del que se dice que vivió hasta los 969 años, las historias sagradas de la humanidad dan fe de nuestra inherente fascinación con la longevidad. Sin embargo, más allá de las leyendas y de las parábolas, teníamos pocas pruebas científicas de que alguien consiguiera alargar su vida más allá del siglo.
Teníamos pocas esperanzas de hacerlo sin una comprensión profunda de cómo funciona la vida. Aunque todavía de forma imperfecta, algunos de mis colegas y yo mismo creemos poseer por fin ese conocimiento.
Fue en 1665 cuando el llamado «Leonardo de Inglaterra», Robert Hooke, publicó Micrografía, obra en la que indicaba haber visto células en la corteza del corcho. Ese descubrimiento nos lanzó a la edad moderna de la biología. Sin embargo, pasarían siglos antes de tener idea alguna de cómo funcionan las células a escala molecular. Ese conocimiento solo llegaría gracias a la combinación de una serie de grandes avances en microscopia, química, física, genética, nanoingeniería y potencia de cálculo.
Para comprender cómo sucede el envejecimiento, tenemos que descender al nanomundo subcelular: dirigirnos a la célula, abrir una brecha en la membrana exterior y viajar al núcleo. A partir de ahí, descendemos a la escala de los aminoácidos y del ADN. A este tamaño, es evidente por qué no vivimos para siempre.
Antes de comprender la vida a nanoescala, incluso el porqué de la vida era un misterio. El austríaco Erwin Schrödinger, brillante físico teórico y el hombre que desarrolló la física cuántica (y sí, también el creador del famoso experimento con un gato vivo y muerto a la vez), se quedaba perplejo cuando intentaba explicar la vida. En 1944 se rindió y declaró que la materia viva «seguramente implica “otras leyes de la física” que todavía se desconocen».\1] Es lo mejor que se le ocurrió por aquel entonces.
Sin embargo, las cosas avanzaron deprisa en las siguientes décadas. Y, en la actualidad, la pregunta que lanzaba el libro que publicó Schrödinger en 1944, ¿Qué es la vida?, todavía no se ha respondido del todo, pero está cerca.
Resulta que no se requiere una nueva ley para explicar la vida. A nanoescala, se trata solamente de un conjunto ordenado de reacciones químicas, que concentran y ensamblan átomos que en circunstancias normales nunca se ensamblarían, o que desmantelan moléculas que normalmente nunca se desintegrarían. La vida lo hace usando esta especie de comecocos Pac-Man proteaginosos llamados «enzimas», compuestos de espirales y de múltiples capas de cadenas de aminoácidos.
Las enzimas hacen posible la vida aprovechándose de los movimientos moleculares fortuitos. Cada segundo que estás vivo, miles de moléculas de glucosa son capturadas dentro de cada uno de tus billones de células por una enzima llamada «glucoquinasa», que fusiona moléculas de glucosa con átomos de fósforo, etiquetándolos para la producción de energía. La mayor parte de la energía creada la usa un complejo compuesto de ARN y proteínas llamado «ribosoma», cuya función principal es capturar los aminoácidos y fusionarlos con otros aminoácidos para crear proteínas frescas.
¿Los ojos te hacen chiribitas con todo esto? Ni eres el único ni tienes culpa alguna. Los profesores le hemos hecho un flaco favor a la sociedad al hacer que la ciencia interesante sea aburrida. Los libros de texto y los artículos científicos describen la biología como un mundo estático y bidimensional. Los químicos suelen dibujarse como palitos, los caminos bioquímicos son flechas, el ADN es una línea, un gen es un rectángulo y las enzimas son óvalos, dibujadas miles de veces más grandes de lo que son en realidad en comparación con la célula.
Pero, una vez que comprendes cómo funcionan las células, son la cosa más increíble del mundo. El problema de transmitir esta maravilla en clase es que las células existen en cuatro dimensiones y dan vueltas a velocidades y a una escala que los seres humanos no podemos percibir, ni siquiera concebir. Para nosotros, el segundo y el milímetro son unidades pequeñas de tiempo y de espacio, pero, para una enzima de apenas diez nanómetros de largo que vibra cada milbillonésima parte de segundo, un milímetro es del tamaño de un continente y un segundo es más de un año.
Piensa en la catalasa, una enzima de tamaño regular distribuida por todas partes que puede desintegrar y desintoxicar diez mil moléculas de peróxido de oxígeno por segundo. Un millón de estas enzimas cabría en una bacteria de E. coli y un millón de estas bacterias cabría a su vez en la cabeza de un alfiler. No es que cueste imaginarse estos números, es que son inconcebibles.
En cada célula hay un total de setenta y cinco mil enzimas como la catalasa, todas mezcladas y dando vueltas en un mar ligeramente salado. A nanoescala, el agua es gelatinosa y los sucesos moleculares son más violentos que un huracán de categoría 5, con moléculas que se mezclan a velocidades que a nosotros nos parecerían miles de kilómetros por hora. Las reacciones enzimáticas son sucesos de uno entre mil; pero, a nanoescala, uno entre mil sucesos pueden tener lugar miles de veces por segundo, lo suficiente para sustentar la vida.
Si parece caótico es porque lo es, pero necesitamos este caos para que surja el orden. Sin él, las moléculas que deben unirse para sustentar la vida no se encontrarían ni se fusionarían. La enzima humana sirtuina llamada SIRT1 es un buen ejemplo. Unas cavidades vibrantes muy precisas en SIRT1 se aferran de forma simultánea a una molécula de NAD y a la proteína de la que quiere eliminar los acetilos, tal como la histona o FOXO3. Las dos moléculas capturadas se fijan de inmediato la una a la otra, justo antes de que SIRT1 las separe de una forma distinta, produciendo vitamina B3 y adenina ribosa acetilada, residuos que se reciclan para incorporarlos de nuevo a NAD.
Más importante es el hecho de que la proteína objetivo ha sido despojada del grupo químico que la mantenía a raya. Ahora la histona puede compactar el ADN con más fuerza para silenciar los genes y FOXO3 ha perdido sus grilletes, de modo que puede activar un programa de defensa de genes protectores.
Si el caos se acabara y nuestras enzimas dejaran de repente de hacer lo que hacen, todos moriríamos en cuestión de segundos. Sin energía y sin células defensivas, no puede haber vida. M. superstes nunca habría salido de la espuma amarillenta de las charcas y sus descendientes nunca habrían sido capaces de comprender las palabras de esta página.
Y así, a una escala fundamental, la vida es bastante sencilla: existimos gracias a un orden nacido del caos. Cuando brindamos por la vida, deberíamos brindar por las enzimas.
Al estudiar la vida a este nivel, también hemos aprendido algo muy importante, algo que el físico Richard Feynman, ganador de un Premio Nobel, explicó de manera sucinta: «Todavía no se ha encontrado nada en biología que indique la inevitabilidad de la muerte. Esto me sugiere que no es inevitable en lo más mínimo y que solo es cuestión de tiempo que los biólogos descubran qué nos está provocando el problema».
Es cierto: no hay leyes biológicas, químicas o físicas que digan que la vida tiene que terminar. Sí, el envejecimiento es un aumento de la «entropía», una pérdida de información que conduce al desorden. Pero los seres vivos no son sistemas cerrados. La vida puede, en potencia, durar para siempre mientras se pueda conservar información biológica crucial y absorber energía de algún punto del universo. Esto no quiere decir que mañana podamos ser inmortales, de la misma manera que no podríamos haber llegado a la Luna el 18 de diciembre de 1903. Los avances en la ciencia pueden darse gracias a pasos grandes o pequeños, pero siempre paso a paso.
Aquí está lo más increíble de todo: los primeros pasos ya se dieron en los tiempos de Gilgamesh y de Matusalén, y desde luego desde los tiempos de M. superstes. Y, en los últimos siglos, y por casualidad mucho antes, hemos descubierto formas de modular químicamente las enzimas con moléculas que llamamos «medicinas».
Ahora que ya sabemos cómo funciona la vida y tenemos las herramientas para cambiarla a nivel genético y epigenético, podemos partir de este conocimiento milenario. Y en lo referente al objetivo de alargar la esperanza de vida, las medidas más fáciles de usar son los diferentes medicamentos que ya sabemos que pueden influir en el envejecimiento humano.
EL MAYOR HUEVO DE PASCUA DEL MUNDO
Rapa Nui, una isla volcánica remota a unos tres mil seiscientos kilómetros de Chile, se conoce popularmente como la Isla de Pascua y es más conocida si cabe por las casi novecientas cabezas de gigantes de piedra que se distribuyen por su perímetro. Lo que debería ser igualmente conocido, y tal vez lo sea algún día, es la historia de cómo la isla se convirtió en la fuente de la molécula para alargar la vida más eficaz del mundo.
En la década de 1960, un equipo de científicos viajó a la isla. Los investigadores no eran arqueólogos en busca de respuestas sobre el origen de los moáis, sino biólogos en busca de microorganismos endémicos.
En la tierra bajo una de las afamadas cabezas de piedra de la isla, descubrieron una nueva actinobacteria. Ese organismo unicelular era Streptomyces hygroscopicus, y cuando un investigador farmacéutico, Suren Sehgal, lo aisló quedó claro enseguida que las actinobacterias segregaban un compuesto antifúngico. Sehgal nombró dicho compuesto como rapamicina, en honor a la isla en la que fue descubierto, y empezó a buscar formas de procesarlo como posible remedio para enfermedades fúngicas, como el pie de atleta. El compuesto parecía prometedor para ese objetivo, pero, cuando el laboratorio de Montreal donde Sehgal trabajaba cerró en 1983, le ordenaron que lo destruyera.
Sin embargo, fue incapaz de hacerlo. En cambio, sacó unos cuantos viales con la bacteria y los conservó en el congelador de su casa hasta finales de la década de 1980, cuando convenció a los jefes de su nuevo laboratorio de Nueva Jersey de que le permitieran reanudar el estudio.
Los investigadores no tardaron en descubrir que el compuesto era un efectivo supresor del sistema inmune. Eso acabaría con su potencial como antifúngico (hay muchos remedios para el pie de atleta que no conllevan el precio de reducir la inmunidad), pero les dio a los científicos algo nuevo que estudiar.
Ya en la década de los sesenta del siglo pasado, los investigadores sabían que la causa más habitual de fracaso en trasplantes de órganos es que el cuerpo del receptor lo rechaza. ¿Podría la rapamicina reducir la respuesta inmune lo justo para asegurar que se aceptara el órgano? Pues sí que podía.
Por este motivo, si vas de viaje a Rapa Nui, puede que te encuentres con una pequeña placa en portugués en el lugar donde se descubrió S. hygroscopicus: «En este lugar se obtuvieron muestras de tierra en enero de 1965 que permitieron producir rapamicina, una sustancia que inauguró una nueva era para los pacientes que necesitan un trasplante de órgano».
Me da en la nariz que pronto hará falta una placa más grande, porque el descubrimiento de S. hygroscopicus puso en marcha una ingente cantidad de investigaciones, muchas de las cuales siguen en vigor y algunas de ellas con potencial para prolongar la vitalidad de muchísimas personas. Porque en los últimos años ha quedado claro que la rapamicina no solo es un compuesto antifúngico y un supresor del sistema inmune; también es uno de los compuestos con más éxito a la hora de alargar la vida.
Lo sabemos gracias a los experimentos en una gran diversidad de organismos modelo en laboratorios de todo el mundo. Y aunque mi propia investigación empezó con experimentos con la levadura, gran parte del trabajo inicial que se ha llevado a cabo para entender la rapamicina se completó con S. cerevisiae. Si pones dos mil células normales de levadura en un cultivo, unas cuantas permanecerán viables al cabo de seis semanas. Pero si alimentas dichas células con rapamicina, al cabo de seis semanas casi la mitad seguirá sana. El medicamento también aumentará el número de células hija que las madres pueden producir estimulando la producción de NAD.
Las moscas de la fruta alimentadas con rapamicina viven un 5 por ciento más. Y si alimentas ratones con pequeñas dosis de rapamicina cuando ya están al final de su vida normal, acabarán con una vida más larga, entre un 9 y un 14 por ciento, dependiendo de si son machos o hembras; esto equivale más o menos a una década de vida humana sana.
Sabemos desde hace bastante tiempo que, cuanto mayor es la edad paterna, mayor es el factor de riesgo para padecer enfermedades en la siguiente generación. Es el poder de la epigenética. Pero los ratones tratados con rapamicina rompen la tónica. Cuando los investigadores del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas inhibieron mTOR en ratones nacidos de padres mayores, el impacto negativo de tener un padre viejo desapareció.
¿Quieres saber lo que las autoridades más eminentes de la ciencia creen acerca del potencial de TOR y de las moléculas que la inhiben para cambiar el mundo? Los tres hombres que descubrieron TOR en la levadura, Joseph Heitman, Michael Hall y Rao Movva, están en la lista de muchas personas para ganar el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. Mi colega al otro lado del río, en el MIT, David Sabatini, que identificó mTOR, entró en la lista de Laureados por Menciones de Clarivate por ser el más citado por su trabajo en las revistas científicas más prestigiosas; la lista de Clarivate ha predicho más de cuarenta nobeles desde 2002.
La rapamicina no es la panacea. Los animales con una vida más larga puede que no estén mejor que los que tienen una vida más corta; se ha demostrado que es tóxica para los riñones en dosis altas durante períodos prolongados; y podría suprimir el sistema inmune con el tiempo. Eso no quiere decir que la inhibición de TOR sea un callejón sin salida. Podría ser segura en dosis bajas o intermitentes; eso funcionó en ratones para aumentar la longevidad y en humanos ha mejorado sustancialmente la respuesta de los ancianos a la vacuna de la gripe.
Hay cientos de investigadores de la rama familiar de la inhibición de TOR trabajando en universidades y en empresas de biotecnología para identificar «rapálogos», que son compuestos que actúan sobre TOR de forma parecida a la rapamicina, pero que son más específicos y menos tóxicos.
La categoría de las personas involucradas en esta línea de investigación y de desarrollo hace que cueste apostar contra la inhibición de TOR como camino hacia una vida más sana y vital para los seres humanos. Pero, aunque los rapálogos no den resultados, hay otro camino farmacéutico para prolongar la vitalidad que ya se ha demostrado que es eficaz y relativamente seguro.
VITALIDAD PROLONGADA POR UNOS CÉNTIMOS
Galega officinalis es una planta preciosa, con montones de delicadas florecillas moradas que parecen hacerle una reverencia al mundo.
También se conoce como «ruda cabruna», un nombre poco agradecido, y como «lila francesa», un apodo mucho más bonito, y se lleva usando como planta medicinal en Europa desde hace siglos, debido a una composición química abundante en guanidina, un pequeño químico de la orina humana que sirve de indicador de un sano metabolismo proteico. En los años veinte del siglo pasado, los médicos empezaron a recetar la guanidina como método para reducir los niveles de glucosa en sangre en pacientes con diabetes.
En 1992, un muchacho de catorce años llamado Leonard Thompson, que estaba en un hospital de Toronto muriéndose, se convirtió en el primer paciente diabético en recibir una inyección de una novedosa hormona péptida pancreática que había demostrado ser muy prometedora en estudios con animales. Dos semanas después, le administraron otra y las noticias de su excepcional mejoría recorrieron el mundo como la pólvora. La diabetes de tipo 1, que se da cuando el páncreas no produce las hormonas necesarias para alertar al cuerpo del azúcar, ahora se trata gracias a los suplementos de insulina. Pero la lucha no había terminado.
El tipo 2 de la enfermedad, la diabetes que se conoce por estar asociada a la edad, se da cuando el páncreas es capaz de producir suficiente insulina, pero el cuerpo no se entera. El 9 por ciento de los adultos del mundo con esta enfermedad necesita un medicamento que restaura la sensibilidad de su cuerpo a la insulina, de modo que las células tomen y usen el azúcar que circula por el torrente sanguíneo. Esto es importante por, al menos, dos motivos: le da un respiro al sobrecargado páncreas y también evita que los repuntes de azúcar libre caramelicen, literalmente, las proteínas del cuerpo. Algunos estudios recientes indican que los altos índices de azúcar en sangre también pueden acelerar el reloj epigenético.
Debido a un estilo de vida cada vez más sedentario y a la abundancia de azúcares y de carbohidratos en todos los supermercados del mundo, los altos niveles de azúcar en sangre están provocando 3,8 millones de muertes prematuras al año. Estas muertes no son rápidas ni compasivas, sino que llegan de formas horribles, con ceguera, fallos renales, ictus, heridas sangrantes en los pies y amputaciones de extremidades.
Mientras estudiaban la enfermedad a mediados de los años cincuenta del siglo pasado, el farmacólogo Jan Aron y el médico Jean Sterne (ambos franceses y seguro que conocedores de la planta de flores moradas con tanta presencia en su país natal) decidieron investigar de nuevo el potencial de los derivados de la lila francesa para luchar contra la diabetes de tipo 2 de formas en las que la insulina no lo hace.
En 1957, Sterne publicó un artículo en el que demostraba la eficacia de la dimetilbiguanida para tratar la diabetes de tipo 2. El medicamento, conocido en la actualidad como «metformina», se ha convertido en uno de los fármacos más tomados y eficaces del mundo. Se encuentra entre los medicamentos que aparecen en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS, un catálogo de las terapias más eficaces, seguras y rentables para el tratamiento de las enfermedades mundiales más frecuentes. Como medicamento genérico, les cuesta a los pacientes menos de cinco dólares al mes en casi todo el mundo. Salvo por una rarísima afección llamada acidosis láctica, el efecto secundario más habitual son las molestias estomacales. La mayoría de las personas mitiga dicho efecto secundario tomando el compuesto en forma de cápsula, acompañada de un vaso de leche o junto con las comidas; pero, aunque estos trucos no funcionen, las leves molestias conllevan una ventaja adicional: suele evitar que se coma en exceso.
¿Qué sentido tiene hablar de un medicamento contra la diabetes en una conversación sobre prolongar la vitalidad? Tal vez no tendría ninguno de no ser porque, hace unos años, los investigadores se percataron de un fenómeno curioso: las personas que tomaban metformina tenían una vida bastante más sana; algo independiente, al parecer, de su efecto en la diabetes.
Rafael de Cabo, un investigador de los NIH, ha demostrado con ratones en su laboratorio que incluso una dosis muy baja de metformina logra aumentar la esperanza de vida en casi un 6 por ciento, aunque algunos han afirmado que el efecto es causa de la pérdida de peso. Sea como sea, esa cifra equivale a unos cinco años más de vida sana en seres humanos, con énfasis en lo de sana, ya que los ratones demostraron unos niveles de colesterol reducidos, así como una mejora en el rendimiento físico. A medida que han ido pasando los años, las pruebas se han ido acumulando. En veintiséis estudios en ratones tratados con metformina, veinticinco demostraron proteger contra el cáncer.
Al igual que la rapamicina, la metformina imita aspectos de la RC. Pero, en vez de inhibir TOR, limita las reacciones metabólicas en la mitocondria, desacelerando el proceso por el cual nuestras centrales energéticas celulares convierten los macronutrientes en energía. El resultado es la activación de AMPK, una enzima conocida por su habilidad para responder a bajos niveles de energía y para restaurar la función de la mitocondria. También activa SIRT1, una de mis proteínas de laboratorio preferidas. Entre otros efectos beneficiosos, la metformina inhibe el metabolismo celular del cáncer, aumenta la actividad mitocondrial y elimina proteínas mal plegadas.
Un estudio con más de cuarenta y un mil usuarios de metformina con edades comprendidas entre los sesenta y ocho y los ochenta y un años concluyó que la metformina reducía la probabilidad de demencia, de enfermedad cardiovascular, de cáncer, de fragilidad y de depresión, y no de forma residual. En un grupo de sujetos ya frágiles, el uso de la metformina a lo largo de nueve años redujo la demencia en un 4 por ciento; la depresión, en un 16 por ciento; las enfermedades cardiovasculares, en un 19 por ciento; la fragilidad, en un 24 por ciento; y el cáncer, en un 4 por ciento. En otros estudios, el poder protector de la metformina contra el cáncer ha sido mucho mayor. Aunque no se suprimen todos los tipos de cáncer (los cánceres de próstata, vejiga, riñón y esófago parecen recalcitrantes), en más de veinticinco estudios se ha demostrado que tiene un poderoso efecto protector, a veces con hasta un 40 por ciento menos de riesgo, sobre todo en cáncer de pulmón, colorrectal, de páncreas y de mama.
No son meras cifras. Son personas cuya vida ha mejorado de forma sustancial usando un solo medicamento seguro que cuesta menos que un café malo.
Aunque la metformina solo consiguiera reducir la incidencia del cáncer, seguiría mereciendo la pena prescribirla de forma generalizada. En Estados Unidos, el riesgo de que te diagnostiquen cáncer es mayor del 40 por ciento. Pero hay un beneficio más allá de prevenir el cáncer de forma directa, un efecto secundario de vivir más tiempo que la gente no tiene en cuenta: después de los noventa, la probabilidad de morir de cáncer baja considerablemente. Por supuesto, la gente seguirá muriendo de otras enfermedades, pero el tremendo dolor y el alto coste asociados al cáncer se mitigarán mucho.
La belleza de la metformina radica en que tiene impacto en muchas enfermedades. A través del poder de la activación de AMPK, crea más NAD y activa las sirtuinas y otras defensas contra el envejecimiento en general: activando el circuito de supervivencia antes de sufrir siquiera esas enfermedades, reduciendo de manera ostensible la pérdida de información epigenética y manteniendo a raya el metabolismo, de modo que los órganos permanecen más jóvenes y sanos.
La mayoría de nosotros asume que los efectos de un medicamento como la metformina podrían tardar años en producir un efecto apreciable en el envejecimiento, pero tal vez no. Un pequeño ensayo clínico con voluntarios sanos confirmó que la edad de metilación del ADN de las células sanguíneas se revierte en cuestión de una semana, sorprendentemente, solo diez horas después de tomar una sola cápsula de metformina de ochocientos cincuenta miligramos. Pero es evidente que hay que seguir trabajando en ello, con un número mayor de sujetos, para saber con seguridad si la metformina puede retrasar el reloj del envejecimiento a largo plazo.
En la mayoría de los países, la metformina todavía no se receta como medicamento antiedad, pero para cientos de millones de personas de todo el mundo que padecen diabetes no es algo que cueste mucho. En algunos lugares, como Tailandia, puedes comprarla sin receta en cualquier farmacia y es muy barata. En el resto del mundo, aunque tengas prediabetes, puede ser difícil convencer a un médico para que te recete metformina. Si te has portado bien con tu cuerpo y tienes más de un 93,5 por ciento de hemoglobina en sangre que no está ligada de forma irreversible a la glucosa (lo que quiere decir que es básicamente de tipo HbA1 y no HbA1c), mala suerte, no solo porque la mayoría de los médicos desconoce lo que acabo de compartir contigo, sino porque, aunque lo supieran, todavía no se considera el envejecimiento como una enfermedad.
Entre las personas que toman metformina, y que lideran el avance hacia la evaluación de los efectos a largo plazo en el envejecimiento humano, se encuentra Nir Barzilai, el médico y genetista estadounidense de origen israelí, que, junto con sus colegas de la Escuela de Medicina Albert Einstein, descubrió distintas variantes de genes de la longevidad en el receptor de la hormona del crecimiento parecido a la insulina que controla FOXO3, el gen del colesterol CETP y la sirtuina SIRT6, todo lo cual parece ayudar a garantizar que algunas personas muy afortunadas, con ascendencia judía asquenazí, sigan sanas más allá de los cien años.
Sí, aunque los genes tienen un papel secundario al lado del epigenoma, parece que algunas personas están genéticamente predispuestas a la longevidad a nivel digital: disfrutan de una vida más larga con independencia de cómo vivan, gracias en parte a variantes de genes que estabilizan su epigenoma, evitando así la pérdida de información analógica con el paso del tiempo. Sin embargo, Barzilai no considera a estas personas ganadoras, sino más bien marcadores (representan el potencial que la mayoría del resto de los seres humanos tenemos para llevar una vida larga y sana), y le gusta decir que, aunque nunca llegáramos a vivir más allá de los ciento veinte años, sabemos que es posible. «Así que, para la mayoría de nosotros, sigue habiendo cuarenta buenos años más sobre la mesa», me ha dicho.
Barzilai está abriendo el camino para conseguir que la metformina se convierta en el primer medicamento aprobado para retrasar las enfermedades más comunes asociadas a la edad, porque ataca el problema de raíz: el envejecimiento en sí. Si Barzilai y sus colegas demuestran que la metformina tiene beneficios cuantificables en el ensayo clínico activo sobre cómo atajar el envejecimiento con metformina (TAME, por sus siglas en inglés), la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha accedido a considerar el envejecimiento como una enfermedad tratable. Sería un cambio radical, el principio del fin de un mundo en el que el envejecimiento «es ley de vida».
Barzilai cree que ese día está cada vez más cerca. Ha predicho que la bendición tradicional hebrea Ad me’ah ve-essrim shana, que significa «Ojalá vivas hasta los ciento veinte», podría necesitar una revisión dentro de poco, ya que no se deseará tener una vida larga, sino una vida «normal».
ACTÍVATE
En 1999, la historia del camino hacia la longevidad de la sirtuina que habíamos descubierto en el laboratorio de Lenny Guarente en el MIT estaba a punto de volverse más acalorada todavía.
Por fin habíamos averiguado una causa molecular del envejecimiento en células de levadura, la primera en cualquier especie. Todavía percibíamos el brillo que todos los científicos desprenden cuando publican un trabajo nuevo que demuestra lo listos que son. En una serie de artículos relevantes que cautivaron a la comunidad científica, dijimos que la causa del envejecimiento de la levadura era el alejamiento de Sir2 de los genes de tipo sexual para lidiar con las roturas de ADN y un montón de inestabilidad en el genoma subsecuente. Habíamos demostrado que hacer copias extra del gen SIR2 podía ayudar a estabilizar el ADNr y alargar la vida. Habíamos vinculado la inestabilidad genética a la inestabilidad epigenética y habíamos descubierto uno de los primeros genes de la longevidad… Y la levadura no había tenido que pasar hambre para poder beneficiarse.
Sin embargo, añadir copias extra de un gen en un organismo unicelular es una tarea muchísimo más sencilla que añadir dichas copias a criaturas más complejas. También es muchísimo menos complicado éticamente hablando. Por eso, otros investigadores y yo nos apuntamos a una carrera científica para encontrar formas en las que aumentar la actividad de las sirtuinas en los mamíferos sin tener que añadir genes extra de sirtuina.
Este es el punto en el que la ciencia se convierte en un asunto de suposiciones lógicas y de la clásica buena suerte. Porque en ciencia hay más de cien millones de químicos conocidos. ¿Por dónde empezar?
Por suerte, Konrad Howitz ya estaba manos a la obra. Este bioquímico que estudió en Cornell era por aquel entonces el director de biología molecular de Biomol, una empresa ubicada en Pensilvania que proporcionaba moléculas a investigadores de la ciencia de la vida. Howitz buscaba químicos que inhibieran la enzima SIRT1, de modo que pudieran venderlos a la creciente cantidad de científicos que comenzaban a estudiar la enzima. En el proceso de evaluar diferentes posibilidades, descubrió dos químicos que, en vez de inhibir SIRT1, la estimulaban o «activaban», haciéndola trabajar diez veces más rápido. Fue un descubrimiento azaroso, no solo porque buscaba inhibidores, sino porque los activadores son muy raros en la naturaleza. De hecho, son tan raros que la mayoría de las empresas farmacéuticas ni siquiera sigue investigando cuando descubren uno, ya que lo achacan a un error.
El primer compuesto activador de SIRT1 (o STAC en inglés) fue un polifenol llamado «fisetina», que ayuda a dotar a plantas como las fresas o los caquis de su color y que es conocida en la actualidad por matar células senescentes. El segundo compuesto fue una molécula denominada «buteína», que también se puede encontrar en numerosas plantas florales, así como en una planta tóxica conocida como «árbol de la laca». Los dos tienen un efecto significativo en SIRT1, aunque no la clase de efecto relámpago que los haría perfectos para seguir investigando.
Howitz le enseñó los resultados iniciales al fundador y jefe de investigación de Biomol, Robert Zipkin, un brillante químico y empresario que tenía un conocimiento enciclopédico de las estructuras químicas.
—Así que fisetina y buteína, ¿no? —dijo Zipkin—. ¿Sabes qué aspecto tienen esas dos moléculas? Tienen una estructura solapada: dos anillos fenólicos conectados por un puente. ¿Sabes qué más tiene la misma estructura? El resveratrol.
En 2002, los antioxidantes estaban de moda. Tal vez no hayan sido las panaceas antienvejecimiento y de salud que algunos creían, pero ese hecho todavía se desconocía. Uno de los antioxidantes, según averiguaron científicos de la Universidad Karol Marcinkowski de Ciencias Médicas (ahora Universidad de Ciencias Médicas de Poznan, en Polonia), era el resveratrol, una molécula natural que se encuentra en el vino tinto y que muchas plantas producen cuando se las somete a estrés. Unos cuantos investigadores habían sugerido que el resveratrol podría explicar la «paradoja francesa», el hecho de que los franceses tenían menos incidencia de enfermedades cardiovasculares a pesar de que su dieta es relativamente rica en grasas saturadas, como la mantequilla y el queso.
La suposición de Zipkin de que el resveratrol podría tener efectos parecidos a los de la fisetina y la buteína dio en el clavo. Cuando lo estudié en mi laboratorio de Harvard, vi que, de hecho, daba resultados muchísimo mejores que las otras dos moléculas.
A modo de recordatorio, el envejecimiento en levaduras se suele medir por el número de veces que una célula madre se divide para producir células hija. En la mayoría de los casos, una célula de levadura pasa por unas veinticinco divisiones antes de morir. Dado que los experimentos requerían de una semana de micromanipulación de las células mientras mirábamos por el microscopio, y que, cuantas menos veces metas las células en el frigorífico para dormir un poco, más viven las células de levadura, monté un laboratorio en la mesa de mi comedor.
Ahí vi algo increíble: la levadura alimentada con resveratrol era algo más pequeña y crecía algo más despacio que la levadura sin tratar, sometiéndose a una media de treinta y cuatro divisiones antes de morir, como si tuviera una restricción de calorías. El equivalente humano serían cincuenta años extra de vida. También vimos aumentos en su longevidad: con resveratrol, seguían pasando de treinta y cinco. Probamos el resveratrol en células de levadura sin el gen SIRT2 y no tuvo efecto. Lo probamos en levadura con restricción de calorías y no vimos ningún aumento de la esperanza de vida, lo que sugería que se había activado el mismo camino; así era como funcionaba la restricción de calorías.
Parecía un chiste: no solo habíamos encontrado un mimético de la restricción de calorías, algo que alargaría la longevidad sin pasar hambre, sino que lo habíamos encontrado en una botella de vino tinto.
Howitz y yo estábamos fascinados por el hecho de que el resveratrol lo producen en mayor cantidad las uvas y otras plantas sometidas a estrés. También sabíamos que muchas otras moléculas que mejoran la salud, así como sus derivados químicos, las producen en abundancia las plantas estresadas; conseguimos el resveratrol de las uvas; la aspirina, de la corteza del sauce; la metformina, de las lilas francesas; el galato de epigalocatequina, del té verde; la quercetina, de algunas frutas; y la alicina, del ajo. Esto, creemos, es prueba de la xenohormesis: la idea de que las plantas estresadas producen químicos por sí mismas que les dicen a sus células que se detengan y sobrevivan. Las plantas también tienen circuitos de supervivencia, y creemos que podríamos haber evolucionado para percibir los químicos que producen en épocas de estrés a modo de una especie de sistema de alerta temprana, para avisar a nuestro cuerpo de que también se tiene que detener.
Lo que quiere decir, si es verdad, es que, cuando buscamos nuevos medicamentos en el mundo natural, deberíamos buscar los estresados: las plantas estresadas, los hongos estresados e incluso en la estresada población de microbios de nuestros intestinos. La teoría también es relevante para lo que comemos; las plantas estresadas tienen mayores concentraciones de moléculas xenohorméticas que podrían ayudarnos a activar nuestro sistema de supervivencia. Busca las de colores más vivos, porque las moléculas xenohorméticas suelen ser amarillas, rojas, naranjas o azules. Un beneficio añadido: suelen tener mejor sabor. Los mejores vinos del mundo se producen en suelos secos y expuestos al sol, o a partir de variedades de uvas sensibles al estrés, como la pinot noir; como te puedes imaginar, también contienen más resveratrol. Las fresas más buenas son aquellas que han soportado estrés debido a períodos de escasez de agua. Y como cualquier persona que haya cultivado verduras de hoja dará fe, las mejores lechugas son las de las plantas expuestas a una combinación de calor y frío. ¿Te has preguntado alguna vez por qué la comida orgánica, que suele producirse en condiciones más estresantes, quizá sea mejor?
El resveratrol alargaba la esperanza de vida de las células de levadura, pero ¿haría lo mismo con otros organismos? Cuando mi colega investigador Marc Tatar, de la Universidad de Brown, me visitó en Boston, le di un pequeño vial con un polvo blanco y suave de resveratrol (marcado únicamente con la letra R) para que lo probase con los insectos de su laboratorio. Se lo llevó de vuelta a Rhode Island, lo mezcló con un poco de pasta de levadura y se lo dio a sus moscas de la fruta.
Unos meses más tarde, me llamó por teléfono.
—¡David! —me dijo—. ¿Qué es la R esa?
En el laboratorio, la mosca de la fruta Drosophila melanogaster suele vivir una media de cuarenta días.
—Hemos sumado una semana a su vida, y a veces incluso más —me anunció Tatar—. De media, están viviendo más de cincuenta días.
En términos humanos, son unos catorce años más.
En mi laboratorio, las ascárides alimentadas con resveratrol también vivían más tiempo, un efecto que requería que se activara el gen de la sirtuina del gusano. Y cuando les dimos resveratrol a células humanas en placas de Petri, se volvieron resistentes a los daños del ADN.
Más adelante, cuando les dimos resveratrol a ratones obesos con un año de edad, sucedió algo interesante: los ratones siguieron estando gordos, lo que llevó a mi colega de posdoctorado Joseph Baur, ahora profesor de la Universidad de Pensilvania, a concluir que había malgastado más de un año de su tiempo poniendo en peligro su carrera científica con un experimento disparatado. Pero cuando Rafael de Cabo, nuestro colaborador en los NIH, y él diseccionaron los ratones se quedaron de piedra. Los que fueron alimentados con resveratrol tenían el mismo aspecto que un ratón con una dieta normal, con el corazón, los riñones, las arterias y los músculos más sanos. También tenían más mitocondria, menos inflamación y niveles más bajos de azúcar en sangre. Aquellos que no diseccionaron acabaron viviendo un 20 por ciento más de lo normal.
Otros investigadores demostraron en cientos de estudios publicados que el resveratrol protege a los ratones de decenas de enfermedades, incluidas variantes de cáncer, de problemas cardiovasculares, de infartos e ictus, de neurodegeneración, de trastornos inflamatorios y de problemas de cicatrización, y en general hace que los ratones estén más sanos y fuertes. Y en colaboración con Rafael de Cabo, descubrimos que, cuando el resveratrol se combina con ayuno esporádico, puede alargar mucho la esperanza de vida media y máxima más de lo que el ayuno hace en solitario. De cincuenta ratones, uno vivió más de tres años, que en términos humanos serían como ciento quince.
El primer artículo sobre los efectos del resveratrol en el envejecimiento fue uno de los más citados en 2006 y también se habló mucho de él en los medios de comunicación. Salimos en todas las cadenas de televisión y empezaron a reconocerme en público. Me escondí en un pueblecito alemán llamado Burlo, donde nació mi esposa, y las noticias incluso llegaron allí. Se dijo que las ventas de vino tinto aumentaron un 30 por ciento. Si te gusta el vino tinto, pero necesitas una buena excusa para beber, puedes darle las gracias a Rob Zipkin.
En la pared de nuestra cocina cuelgan unas viñetas de aquel día. Mi preferida es una de Tom Toles. En ella, una esposa intenta rebajar el entusiasmo de su gordísimo marido, que ocupa casi todo el sofá.
«El estudio dice que, para obtener la misma dosis que les dieron a los ratones, tendrías que beber entre setecientos cincuenta y mil vasos de vino tinto al día», dice la mujer en la viñeta, a lo que el marido contesta: «Las noticias mejoran por momentos».
Al final, resultó que el resveratrol no era muy potente ni muy soluble en el estómago humano, dos atributos que deben poseer la mayoría de los fármacos para que sean eficaces a la hora de tratar una enfermedad. Pese a sus limitaciones como medicamento, sí sirvió como una primera prueba importante de que una molécula puede ofrecer los beneficios de la RC sin que el sujeto pase hambre, y dio el pistoletazo de salida de una carrera mundial para encontrar otras moléculas que pudieran retrasar el envejecimiento. Por fin, al menos en círculos científicos, ralentizar el envejecimiento con un fármaco ya no se consideraba una locura.
Al estudiar el resveratrol, también averiguamos que es posible activar las sirtuinas con un químico. Esto impulsó la investigación en otros compuestos de activación de sirtuinas, llamados STAC por sus siglas en inglés, que son muchísimo más potentes que el resveratrol a la hora de estimular el circuito de supervivencia y de alargar la vida sana en los animales. Tienen nombres como SRT1720 y SRT2104 y ambos alargan la vida sana en ratones cuando se les administra a edad avanzada. En la actualidad, hay cientos de químicos que se ha demostrado que tienen efecto sobre las sirtuinas con muchísima más eficacia que el resveratrol, y algunos ya se ha demostrado en ensayos clínicos que reducen el ácido graso y los niveles de colesterol, además de usarse para tratar la psoriasis en seres humanos.
Otro STAC es NAD, a veces escrito como NAD+. NAD tiene una ventaja sobre otros STAC, porque estimula la actividad de las siete sirtuinas.
NAD se descubrió a principios del siglo XX como un potenciador de la fermentación del alcohol. Fue algo fortuito: de no ser por su potencial para mejorar el proceso de fabricación de bebidas alcohólicas, los científicos no se habrían encaprichado de él. De modo que trabajaron con él durante décadas y en 1938 dieron un gran paso: NAD fue capaz de curar la enfermedad de la lengua negra en perros, el equivalente canino de la pelagra. Resultó que NAD es un producto de la niacina, y una carencia grave de esta vitamina provoca inflamación de la piel, diarrea, demencia, úlceras cutáneas y, al final, la muerte. Y dado que NAD lo usan más de quinientas enzimas distintas, sin NAD todos moriríamos en treinta segundos.
Sin embargo, en la década de 1960, los investigadores habían concluido que ya se habían realizado todas las investigaciones interesantes sobre NAD. Durante las décadas venideras, NAD fue considerado un simple químico que se encargaba de la limpieza y que los estudiantes de instituto tenían que aprenderse… con el mismo entusiasmo de un adolescente limpiando en casa. Todo eso cambió durante los años noventa, cuando empezamos a darnos cuenta de que NAD no solo se encargaba de mantener el orden; era también un regulador central de muchos procesos biológicos vitales, incluidos el envejecimiento y las enfermedades. Eso fue gracias a que Shin-ichiro Imai y Lenny Guarente demostraron que NAD actúa como alimento de las sirtuinas. Sin suficiente NAD, las sirtuinas no trabajan de forma eficaz: no pueden eliminar los grupos de acetilo de las histonas, ni silenciar genes ni alargar la esperanza de vida. Y desde luego que no habríamos visto el impacto en la esperanza de vida del activador resveratrol. Tanto otros investigadores como nosotros hemos comprobado que los niveles de NAD disminuyen con la edad por todo el cuerpo, en el cerebro, en la sangre, en los músculos, en las células inmunes, en el páncreas, en la piel e incluso en las células endoteliales que recubren vasos sanguíneos microscópicos.
Pero, precisamente porque era tan importante para procesos celulares vitales, ningún investigador del siglo XX quiso comprobar los efectos de estimular los niveles de NAD. «Pasarán cosas malas si interfieres en el NAD», pensaban. Pero, como ni siquiera intentaron manipularlo, no sabían en realidad lo que pasaría si lo hacían.
Sin embargo, la ventaja de trabajar con levadura es que, en el peor de los casos, un experimento acabará en una masacre de levadura.
Hay pocos riesgos si buscas la forma de estimular NAD en la levadura. De modo que eso es lo que los miembros de mi laboratorio y yo hicimos. La forma más rápida era identificar los genes que crean NAD en la levadura. Lo primero que descubrimos fue un gen llamado PNC1, que hace que la vitamina B3 se convierta en NAD. Eso nos llevó a intentar estimular PNC1 introduciendo cuatro copias extra del gen en las células de levadura, dándoles cinco copias en total. Esas células de levaduras vivieron un 50 por ciento más de lo normal, pero no así cuando eliminábamos el gen SIR2. Las células estaban creando NAD extra, ¡se estaba activando el circuito de supervivencia de las sirtuinas!
¿Podríamos replicarlo en seres humanos? En teoría, sí. Ya disponíamos de la tecnología para hacerlo en mi laboratorio, usando virus para obtener el equivalente humano del gen PNC1, llamado NAMPT. Pero para convertir a seres humanos en organismos transgénicos se necesita mucho más papeleo y muchos más conocimientos sobre seguridad, porque nos jugamos mucho más que una masacre de levadura.
Por ese motivo empezamos a buscar de nuevo moléculas seguras que dieran el mismo resultado.
Charles Brenner, que ahora es el jefe de bioquímica de la Universidad de Iowa, descubrió en 2004 que una forma de la vitamina B3 llamada ribósido de nicotinamida (NR, por sus siglas en inglés) es un precursor vital de NAD. Más adelante descubrió que NR, del cual se encuentran trazas en la leche, puede alargar la esperanza de vida de las células de levadura estimulando NAD y aumentando la actividad de Sir2. Lo que antes era una sustancia química escasa, ahora se vende por toneladas al mes como nutracéutico.
Mientras tanto, por un camino paralelo, los investigadores, entre los que nos encontrábamos, estábamos cercando una sustancia química llamada «mononucleótido de nicotinamida» (NMN, por sus siglas en inglés), un compuesto creado por nuestras células y que se encuentra en alimentos como el aguacate, el brócoli y la col. En el cuerpo, NR se convierte en NMN, que a su vez se convierte en NAD. Dale a un animal una bebida con NR o NMN y los niveles de NAD en su cuerpo aumentan hasta un 25 por ciento en las siguientes dos horas, más o menos lo mismo que si hubiera estado ayunando o haciendo mucho ejercicio físico.
Shin-ichiro Imai, mi amigo del laboratorio de Guarente, demostró en 2011 que NMN podía tratar los síntomas de la diabetes de tipo 2 en ratones viejos restaurando los niveles de NAD. Después, los investigadores de mi laboratorio de Harvard demostraron que podíamos hacer que la mitocondria de los ratones viejos funcionara como la de los jóvenes al cabo de una semana de inyecciones de NMN.
En 2016, mi otro laboratorio, emplazado en la Universidad de Nueva Gales del Sur, colaboró con Margaret Morris para demostrar que NMN trata una forma de diabetes de tipo 2 en ratonas obesas y su descendencia propensa a la diabetes. Y en Harvard descubrimos que NMN podía darles a los ratones viejos la resistencia de los jóvenes e incluso más, lo que condujo al «gran fracaso de la cinta de correr» en 2017, cuando tuvimos que resetear el programa que controlaba las máquinas de ejercicio en miniatura de nuestro laboratorio, porque a nadie se le había ocurrido que un ratón anciano, ni cualquier ratón, ya puestos, pudiera correr cerca de tres kilómetros.
Esta molécula no solo convierte a los ratones viejos en corredores de ultramaratón; hemos usado ratones tratados con NMN en estudios para comprobar su equilibrio, su coordinación, su velocidad, su fuerza y también su memoria. La diferencia entre los ratones que recibían la molécula y los que no era sorprendente. De ser humanos, esos roedores habrían tenido derecho a los descuentos para la tercera edad. El mononucleótido de nicotinamida los convirtió en el equivalente de los concursantes de American Ninja Warrior. Otros laboratorios han demostrado que NMN puede proteger contra los daños renales, la degeneración neuronal, las enfermedades mitocondriales y una enfermedad hereditaria llamada «ataxia de Friedreich» que deja a veinteañeros activos en silla de ruedas.
Mientras escribo esto, un grupo de ratones que recibía NMN a edad avanzada están envejeciendo. De hecho, solo siete de los cuarenta ratones siguen vivos, pero todos están sanos y continúan moviéndose alegremente por su jaula. ¿El número de ratones vivos que no recibió NMN?
Cero.
Todos los días alguien me pregunta: «¿Qué molécula es superior: NR o NMN?». Hemos descubierto que NMN es más estable que NR y vemos algunos beneficios de salud en experimentos con ratones que no se ven cuando se usa NR. Sin embargo, es NR la que ha demostrado alargar la esperanza de vida de los ratones. NMN sigue en proceso de prueba, así que no hay una respuesta definitiva, al menos por ahora.
Se están realizando estudios en humanos con estimuladores de NAD. De momento no se ha presentado toxicidad, ni el menor rastro. Los estudios que comprueban su eficacia en enfermedades musculares y neurológicas están en marcha o a punto de estarlo, seguidos de moléculas de superestimulación de NAD que andan un par de años a la zaga en su fase de desarrollo.
Sin embargo, muchas personas no se conforman con esperar los resultados de estos estudios, que pueden tardar años en llegar. Y eso nos ha proporcionado interesantes indicios acerca de dónde podrían llevarnos estas moléculas, o algunas parecidas.
TIERRA FÉRTIL
Sabemos que los estimuladores de NAD son eficaces para tratar una gran variedad de problemas en ratones y que alargan su esperanza de vida incluso cuando se administran a edad avanzada. Sabemos que las investigaciones más recientes sugieren que podrían tener un efecto similar, tal vez idéntico, en la salud humana.
También sabemos que la forma en la que lo logra, en lo que respecta al paisaje epigenético, es creando los niveles de estrés adecuados, lo justo para que nuestros genes de la longevidad entren en acción para eliminar los cambios epigenéticos y así mantener el programa joven. Al hacerlo, NMN y otras moléculas de la vitalidad, incluidas la metformina y la rapamicina, reducen la acumulación de ruido informativo que provoca el envejecimiento, restaurando de esta manera el programa.
¿Cómo lo logran? Seguimos trabajando para entender cómo se atenúa el ruido epigenético, pero sabemos cómo funciona en teoría. Cuando les damos un estimulador a las proteínas silenciadoras, como las sirtuinas, estas pueden mantener el epigenoma joven aunque se produzcan daños en el ADN, como las longevas células de levadura con copias extra del gen SIR2. De alguna manera, lo toleran. Tal vez simplemente son supereficientes a la hora de reparar daños en el ADN y vuelven a casa antes de perderse, o, si la mitad de las sirtuinas se despista, las enzimas restantes pueden defender el fuerte.
Sea como sea, la actividad aumentada de las sirtuinas tal vez evite que las canicas de Waddington escapen de sus respectivos valles. Y aunque hubieran empezado a trasladarse a otro lugar, algunas moléculas, como NMN, tal vez las devuelvan a su sitio, como si aplicaran más fuerza de gravedad. En esencia, esto supone revertir la edad en algunas partes del cuerpo: un pequeño paso, pero una reversión de la edad, al fin y al cabo.
Obtuvimos uno de los primeros indicios de que esto podría ser cierto en animales más grandes que los ratones un día que un estudiante que trabaja en mi laboratorio de Harvard se presentó en mi despacho una tarde.
—David —dijo en voz baja—, ¿tienes un momento? Me gustaría hablarte de algo. Sobre mi madre.
Por su cara y su tono de voz, me preocupé de inmediato por mi estudiante, oriundo de otro país, cuando me dijo que su madre estaba enferma. Tras haberme encontrado al otro lado del planeta mientras mi madre se moría, conocía de primera mano esa sensación.
—Lo que sea —le contesté.
El estudiante pareció sorprenderse… y me di cuenta de que todavía no le había hecho la pregunta más pertinente.
—¿Tu madre está bien? —le pregunté.
—Sí —contestó—. En fin… A ver, sí… más o menos…
Me recordó que su madre había estado tomando suplementos de NMN, como algunos de mis estudiantes y de sus familiares hacen a veces.
—El asunto es que… En fin… —continuó con un hilo de voz—. Ha empezado de nuevo con su… con su ciclo.
Tardé unos segundos en darme cuenta de a qué ciclo se refería.
Cuando las mujeres se acercan a la menopausia, el ciclo menstrual se puede volver muy irregular, razón por la cual debe pasar todo un año sin ciclos para que la mayoría de los médicos confirme que ha tenido lugar la menopausia.
Después de eso, los sangrados pueden ser motivo de preocupación, ya que podrían indicar la presencia de cáncer, fibromas, infecciones o reacciones adversas a algún medicamento.
—¿Ha ido al médico? —le pregunté.
—Sí —contestó de nuevo mi estudiante—. Los médicos dicen que no le pasa nada. Dicen que es como un período normal.
Me dejó intrigado.
—De acuerdo —repuse—. Ahora lo que necesitamos es más información. ¿Puedes llamar a tu madre para hacerle unas preguntas?
No he visto nunca a nadie quedarse blanco tan deprisa.
—Uf, David, por favor te lo pido —me suplicó—, ¡no me obligues a preguntarle a mi madre más cosas de esas!
Desde aquella conversación, que mantuvimos en el otoño de 2017, he sabido de otras mujeres con historias parecidas y he leído de otras que afirmaban haber tenido experiencias del mismo tipo. Tal vez estos casos podrían achacarse al efecto placebo. Sin embargo, un ensayo de 2018 para comprobar si un estimulador de NAD podría devolver la fertilidad a yeguas viejas sorprendió al escéptico veterinario que lo supervisaba. Que yo sepa, los caballos no experimentan el efecto placebo.
De todas formas, estas historias y los resultados clínicos podrían ser fruto de la casualidad. Todo esto se estudiará con más detenimiento. Sin embargo, si resulta que las yeguas y las mujeres pueden volver a ser fértiles, esto pondrá patas arriba nuestros conocimientos de la biología reproductiva.
En el colegio, los profesores nos enseñaron que las mujeres nacían con un limitado número de óvulos (hasta dos millones). La mayoría de ellos muere antes de la pubertad y el resto, casi en su totalidad, se libera durante la menstruación a lo largo de la vida de la mujer o muere por el camino, hasta que ya no quedan. Y luego, nos dijeron, una mujer dejaba de ser fértil. Se acabó.
Estos informes anecdóticos de menstruaciones que vuelven y de yeguas fértiles son indicadores tempranos, aunque interesantes, de que los estimuladores de NAD podrían restaurar ovarios debilitados o dañados. También vemos que NMN es capaz de restaurar la fertilidad de ratonas viejas cuyos óvulos han muerto todos por la quimioterapia o por haber pasado la «ratopausia». Por cierto, estos resultados, aunque se han obtenido múltiples veces y se han reproducido en dos laboratorios distintos por personas distintas, son tan controvertidos que casi nadie del equipo votó por publicarlos. Yo fui la excepción. Permanecen sin publicar, de momento.
Para mí es evidente que los biólogos nos estamos perdiendo algo. Algo importante.
En 2004, Jonathan Tilly (una figura muy controvertida en la comunidad de la biología reproductiva) aseguró que existen en los ovarios células madre capaces de crear nuevos óvulos a edad tardía. Por más controvertida que sea la teoría, explicaría cómo es posible restaurar la fertilidad incluso en ratonas viejas o que han recibidoquimioterapia.
Ya haya o no células «precursoras de óvulos» en los ovarios, no me cabe la menor duda de que estamos avanzando a una velocidad vertiginosa hacia un mundo en el que las mujeres podrán ser fértiles durante una parte mucho mayor de su vida e incluso recuperar la fertilidad si la han perdido.
Todo esto, por supuesto, es bueno para la gente que quiere tener un hijo pero no ha podido hacerlo por una serie de circunstancias sociales, económicas o médicas. Pero ¿qué tiene que ver con el envejecimiento?
Para contestar la pregunta, tenemos que recordar lo que es un ovario. No solo es, tal como nos enseñaron a muchos en el colegio, un mecanismo de liberación lenta de óvulos humanos. Es un órgano, como el corazón, los riñones o los pulmones, y tiene una función habitual, ya que contiene los óvulos que se crearon durante el desarrollo embrionario y también tiene el potencial de ser un repositorio de óvulos adicionales derivados de células precursoras más adelante.
El ovario también es el primer órgano importante en estropearse como resultado del envejecimiento, tanto en modelos animales como humanos. Lo que esto implica en ratones es que, en vez de esperar dos años para que un ratón alcance la «vejez», podemos empezar a ver y a investigar las causas y las curas del envejecimiento en unos doce meses, la edad a la que las hembras suelen perder su capacidad de reproducción.
También tenemos que recordar lo que hace NMN: estimula NAD, y esto estimula a su vez la actividad de la enzima SIRT2, una forma humana de Sir2 de la levadura hallada en el citoplasma. Hemos descubierto que SIRT2 controla el proceso por el cual un óvulo inmaduro se divide de tal modo que solo queda una copia de los cromosomas de la madre en el óvulo final para dejarles sitio a los cromosomas del padre. Sin NMN ni SIRT2 adicional en ratonas viejas, sus óvulos estaban para el arrastre. Las parejas de cromosomas se separaban en múltiples direcciones, en vez de en dos. Pero, si las hembras viejas recibían un pretratamiento de NMN durante unas pocas semanas, sus óvulos parecían nuevos, idénticos a los de las hembras jóvenes.
Todo esto es el motivo de que los indicadores tempranos de una función ovárica restaurada en seres humanos, por más anecdóticos que sean, resulten tan fascinantes. De ser ciertos, los mecanismos que funcionan para prolongar la vida, rejuvenecer y revertir el envejecimiento de los ovarios son caminos que podemos utilizar para hacer lo mismo con otros órganos.
Otro detalle importante que tener en cuenta: NMN no es ni por asomo la única molécula de la longevidad con un potencial prometedor en este campo. La metformina ya se usaba ampliamente para mejorar la ovulación en mujeres con ciclos infrecuentes o muy largos a causa del síndrome del ovario poliquístico. Mientras tanto, una nueva investigación está demostrando que la inhibición de la diana de rapamicina en mamíferos, o mTOR, tal vez pueda preservar la función ovárica y la fertilidad durante la quimioterapia, mientras que la misma ruta del gen tiene un papel importante en la fertilidad masculina, ya que es crucial en la producción y el desarrollo de esperma.
LA VIDA CON MI PADRE
La mayor parte del tiempo, los estudios con roedores tienen lugar mucho antes que los estudios formales con seres humanos. Fue el caso de los estimuladores de NAD. Pero los indicadores tempranos de seguridad y eficacia en moléculas de levaduras, gusanos y roedores son tales que muchas personas ya han empezado sus propios experimentos en humanos.
Mi padre, por ejemplo.
Aunque se formó como bioquímico, la pasión de mi padre era la informática. Era informático en una empresa de patología. Eso quería decir que pasó mucho tiempo delante de una pantalla y sentado, otra de las cosas que los expertos dicen que es malísima para la salud. Algunos investigadores incluso han sugerido que podría ser tan nocivo como fumar.
Para cuando mi madre murió en 2014, la salud de mi padre también había empezado su inexorable declive. Se jubiló a los sesenta y siete años y con setenta y tantos seguía siendo bastante activo. Le gustaba viajar y la jardinería. Pero había pasado el umbral de la diabetes de tipo 2, empezaba a perder oído y ya no veía demasiado bien. Se cansaba muy deprisa. Se repetía. Estaba gruñón. No se podía decir que fuera el epítome de una vida entusiasta.
Empezó a tomar metformina para esa incipiente diabetes de tipo 2. Al año siguiente, empezó a tomar NMN.
Mi padre siempre ha sido escéptico, pero también tiene una curiosidad insaciable y siempre le ha fascinado lo que me oía contarle acerca de lo que les sucedía a los ratones de mi laboratorio. NMN no es una sustancia regulada; está disponible como suplemento alimenticio. De modo que lo probó, empezando por dosis pequeñas.
Sin embargo, sabía perfectamente que hay enormes diferencias entre los ratones y los seres humanos. Al principio nos decía a todos los que le preguntábamos: «No ha cambiado nada. ¿Cómo voy a saberlo?».
De modo que lo que me dijo a los seis meses de estar probando NMN fue revelador.
—No quiero lanzar las campanas al vuelo —me dijo—, pero creo que está pasando algo.
Se sentía menos cansado, me dijo. Menos dolorido. Con la cabeza más despejada.
—Estoy dejando atrás a mis amigos —me aseguró—. Se quejan de que se sienten viejos. Ya ni siquiera pueden acompañarme cuando salgo de senderismo. Yo ya no me siento así. No me duele nada. En el gimnasio soy mucho mejor que los jóvenes con la máquina de remo. —Su médico, mientras tanto, no daba crédito a que las enzimas de su hígado se hubieran normalizado después de veinte años de anormalidad.
En su siguiente visita a Estados Unidos, me di cuenta de que había otra cosa distinta, algo muy sutil. Caí en la cuenta: por primera vez desde la muerte de mi madre, estaba sonriendo.
Ahora mismo, corre como un adolescente. Se va de senderismo durante seis días, con ventisca y nieve, para coronar la montaña más alta de Tasmania. Recorre el interior de Australia en quad. Se va en busca de las cataratas más remotas del Oeste americano. Se lanza en tirolina en el norte de Alemania. Hace rafting en Montana. Y explora cuevas glaciares en Austria.
Está envejeciendo «donde le toca», pero rara vez está donde le toca.
Y como echaba de menos el trabajo, inició una nueva profesión en una de las universidades más grandes de Australia, donde forma parte del comité que aprueba los ensayos clínicos en humanos, sacándole el máximo partido a sus conocimientos acerca del rigor científico, la práctica médica y la seguridad de los datos.
Podrías esperar semejante comportamiento de alguien que hubiera llevado desde siempre esta vida, pero él no es alguien que haya vivido así siempre. Mi padre solía decir que no tenía ganas de hacerse mayor. No es extrovertido ni optimista por naturaleza; se parece más a Ígor de Winnie the Pooh. Esperaba pasar unos diez buenos años jubilado antes de irse a vivir a una residencia. El futuro estaba claro. Había visto lo que le pasó a su madre. Presenció, impotente, cómo se deterioró su salud cuando cumplió los setenta y luego los ochenta, y después los dolores y la demencia en la última década de su vida.
Con todo eso bien presente, la idea de vivir mucho más allá de los setenta no le resultaba atractiva. De hecho, le aterraba. Pero ahora está muy contento con cómo han salido las cosas y se levanta cada mañana con el deseo de hacer un montón de actividades nuevas y emocionantes. A tal fin, se toma religiosamente la metformina y NMN cada mañana y se pone nervioso cuando empieza a quedarse sin la medicación. Sus niveles de energía, su disfrute de la vida y su perspectiva acerca de hacerse viejo han dado un giro increíble. Es posible que nada esté relacionado con las moléculas que toma. Supongo que su transformación física y mental podría deberse a cómo envejecen algunas personas sin más. Pero desde luego que no fue así en el caso de otros familiares míos.
Mi padre tampoco sabe qué pensar. Al fin y al cabo, somos una familia de científicos.
—No puedo estar seguro de que NMN sea la responsable —me dijo hace poco, antes de reflexionar sobre su vida un momento, sonreír y encogerse de hombros—, pero la verdad es que no hay otra explicación.
Hace poco, después de haber viajado por la costa Este de Estados Unidos, mi padre tenía intención de regresar a Australia. Le pregunté con timidez si podía volver a Estados Unidos para un evento que se celebraría al mes siguiente. Me habían nombrado oficial de la Orden de Australia, un honor concedido «por servicios distinguidos a la investigación médica en la biología del envejecimiento, a las iniciativas de bioseguridad y a su promoción del estudio de la ciencia», y se iba a llevar a cabo una ceremonia en la embajada australiana en Washington D. C.
—Sandra dice que no es justo que te pida que vuelvas —le dije—. Solo han pasado cuatro semanas y tienes casi ochenta años, y es un viaje muy largo, y…
—Me encantaría asistir —me aseguró él—, pero no estoy seguro de si tendré hueco en la agenda.
Canceló algunas reuniones y encajó el viaje en su agenda, y tenerlo allí, junto con Sandra y los niños, hizo que fuera uno de los mejores días de mi vida. Mientras miraba a mi padre, de pie junto a mi familia, pensé: «En esto consiste lo de vivir más tiempo, en tener a tus padres en los momentos importantes de la vida».
Y más tarde me dijo que, mientras estaba allí de pie, pensó: «En esto consiste lo de vivir más tiempo, en estar presente en los momentos importantes de tus hijos».
La historia de la revitalización de mi padre es, por supuesto, totalmente anecdótica. No voy a publicarla en ninguna revista científica; al fin y al cabo, un placebo puede ser un medicamento muy potente. Es imposible saber si la combinación de NMN y metformina es el motivo de que mi padre se sienta mejor; puede que en la época en la que se animó a tomar las moléculas decidiera, de forma inconsciente, que había llegado el momento de cambiar radicalmente su forma de afrontar la vida.
Cuando se complete un ensayo clínico doble ciego bien planeado con seres humanos, aparecerán pruebas irrefutables de que el reloj del envejecimiento se puede revertir. Hasta entonces, me conformo con estar muy orgulloso de mi padre, un hombre del montón que cogió el toro por los cuernos con setenta y muchos para empezar a vivir de nuevo, un buen ejemplo de lo que la vida puede ser cuando rechazamos que envejecer pasa porque «es así».
De todas formas, me cuesta, a mí y a cualquiera que haya visto lo que le ha pasado a mi padre, no pensar que está teniendo lugar algo especial.
También cuesta saber lo que sé y ver lo que he visto (resultados de experimentos y otros ensayos clínicos mundiales años antes de que el resto del mundo se entere) y no creer que esté a punto de pasar algo muy grande para la humanidad.
PASE LO QUE PASE
Si activamos los mecanismos de supervivencia de nuestro cuerpo en ausencia de una adversidad real, ¿estaremos alargando nuestra vida mucho más de lo que vivimos en la actualidad? ¿Y cuál es la mejor forma de hacerlo? ¿Podría ser un activador de AMPK mejorado notablemente? ¿Un inhibidor de TOR? ¿Un estimulador de STAC o de NAD? ¿O una combinación de todo lo anterior con ayuno intermitente y ejercicio físico por intervalos de alta intensidad? Las combinaciones posibles son prácticamente infinitas.
Tal vez la investigación activa en cualquiera de estos enfoques moleculares para combatir el envejecimiento proporcionará un lustro de vida sana adicional. Tal vez una combinación de estos compuestos y un estilo de vida óptimo será el elixir que nos proporcione un par de décadas extra. O tal vez, con el paso del tiempo, nuestro entusiasmo por estas moléculas se verá reducido por lo que descubramos a continuación.
El descubrimiento de las moléculas que he descrito puede catalogarse de serendipia. Pero imagina lo que el mundo descubrirá ahora que estamos buscando de forma activa y consciente moléculas que estimulan nuestras defensas innatas. Un ejército de químicos está trabajando ahora mismo para crear y analizar moléculas naturales y sintéticas que tienen el potencial de ser mejores a la hora de eliminar el ruido epigenético y de resetear nuestro paisaje epigenético.
Hay cientos de compuestos que ya han demostrado su potencial en este campo y cientos de miles más a la espera de ser investigados. Y es muy posible que todavía haya una sustancia química por descubrir, oculta en un microorganismo como S. hygroscopicus o en una flor como G. officinalis, a la espera de mostrarnos otra forma de ayudar a nuestro cuerpo a permanecer sano durante más tiempo. Y eso solo hablando de sustancias naturales, que suelen ser muchísimo menos eficaces que los fármacos sintéticos que estas inspiran. De hecho, los nuevos análogos de las moléculas que ya he descrito están demostrando tener un potencial increíble en ensayos clínicos preliminares con humanos.
Llevará tiempo averiguar cuáles de estas moléculas son mejores, cuándo y para quién. Pero cada día estamos un poquito más cerca. Llegará el momento en el que la vitalidad prolongada de forma significativa esté a unas pocas pastillas de distancia; hay demasiados indicios prometedores, demasiados investigadores de enorme talento y demasiado impulso como para que no suceda.
¿Será algo de esto la «cura» para el envejecimiento? No. Lo más probable es que los investigadores sigan identificando moléculas que cada vez promuevan mejor la reducción del ruido epigenético y el rejuvenecimiento del tejido celular. A medida que lo hagamos, iremos comprando tiempo para que se sucedan otros avances que también conducirán a una vitalidad prolongada de forma significativa.
Pero pongámonos en el caso de que esto no suceda. En aras del debate, dejando a un lado el énfasis, digamos que vivimos en un mundo en el que no se ha descubierto ninguna de estas moléculas y que a nadie se le ha pasado jamás por la cabeza combatir el envejecimiento con fármacos.
Eso no cambiaría la inevitabilidad de una vida más larga y sana. En absoluto. Porque los medicamentos que activan los antiguos mecanismos de supervivencia que llevamos dentro solo son una de las diferentes formas en las que muchos científicos, ingenieros y emprendedores están allanando el camino para el cambio más importante en la evolución de nuestra especie desde…
En fin…
Desde el principio de los tiempos.